清华大学陈晔光课题组揭示间充质上皮相互

北京时间年7月12日晚23时,清华大学生命科学学院陈晔光课题组在《细胞报告》(CellReports)杂志在线发表论文——“Mesenchymal-epithelialinteractionregulatesgastrointestinaltractdevelopmentinmouseembryos”。

该研究基于单细胞和空间转录组测序,系统描绘了小鼠胚胎E9.5-E15.5期间胃、小肠和大肠的时空转录组图谱,揭示了该阶段细胞组成的动态变化过程,以及器官内部早期区域化的存在,同时结合类器官及小鼠模型,发现了间充质-上皮相互作用能够调控关键发育事件和细胞命运决定。

清华大学生命科学学院博士研究生赵联正、博士后宋婉璐为论文共同第一作者,陈晔光教授为通讯作者。

在胚胎发育中,原始肠管会沿前后轴特化形成不同的器官,其中前肠发育为包含胃在内的多个器官,中后肠发育为小肠和大肠。在胃肠特化和发育成熟期间,会发生多个“关键事件”,以小鼠为例:胚胎发育至9.5天(E9.5)时,胃芽从前肠伸出;E11.5时,盲肠出现,大小肠分离;E13.5时,胃开始分区;E14.5时,小肠绒毛开始形成。对这些“关键事件”发生期间胃肠细胞组成的变化及分布,以及相关调控机制的研究十分匮乏。

在本文中,研究人员对小鼠胚胎E9.5-E15.5的14个胃肠样本进行单细胞转录组测序,同时对E13.5和E15.5时期的整个胃肠道进行空间转录组测序,全面覆盖了胃肠发育的“关键事件”,并以此为基础进行深入探究。单细胞测序鉴定出了26个细胞类群,包括占比最大的间充质细胞,以及上皮细胞、神经嵴细胞等,并且早在E9.5时,上皮细胞和间充质细胞已经具有了显著的器官特异性。通过结合空间测序,研究人员描绘了单细胞类群的空间位置信息,鉴定出了一系列新的区域化细胞标志物,通过报告基因小鼠模型及免疫荧光染色进行了验证。

研究人员随后将胃、小肠和大肠的上皮和间充质细胞进行分别分析,系统鉴定了每种器官上皮和间充质的细胞亚群,绘制了细胞亚群的动态变化过程以及亚群间的演化轨迹。值得注意的是,这三种器官在发育早期即具备异质性和区域化特征,例如胃中的胃窦祖细胞在E9.5时已经存在,表明胃分区在该阶段已经开始进行,而不是之前研究所认为的E13.5;在小肠中,早期就出现了极为显著的近远端差异等。利用原位杂交技术,研究人员验证了特殊间充质细胞亚群的分布,例如Lox阳性亚群特异性分布在胃和食管的连接处,Aldh1a3和Adamdec1阳性亚群分别紧邻小肠上皮和大肠上皮,并且具有区域化特征,暗示了这些亚群在指导上皮发育中的潜在功能。有趣的是,单细胞测序、报告基因小鼠和原位杂交的结果共同表明,成体小肠干细胞的标志物Lgr5在胚胎期呈现出特殊的梯度分布,即从小肠近端向远端表达逐渐升高,谱系追踪小鼠模型表明小肠近端Lgr5阳性细胞在E11.5至E15.5期间并不具备干细胞功能,对传统认知提出了挑战。

前述的“关键事件”究竟如何被调控?由于间充质细胞占据很大比重并且具有极强的异质性,因此研究人员重点


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